近日，《FrontiersinOncology》杂志发表了一篇题为《BasketTrialsforIntractableCancer》的文章，文章中海*医院肿瘤科臧远胜教授及其团队首次在国际刊物上提出疑难肿瘤的定义，并总结出难治性肿瘤的临床特征及其分类。
同时，臧远胜教授团队通过分析全球大型篮子试验，提出基于篮子理论的精准治疗能够为疑难肿瘤的诊治提供有效的方法，未来将有望为难治性肿瘤诊治带来新的突破，为肿瘤患者的治疗打开一扇新的”生命之窗”，其意义不言而喻。
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难治性肿瘤
臧远胜教授根据多年临床经验，将难治性肿瘤定义为对标准治疗反应差或无反应的一类肿瘤以及无标准治疗方案时所处的肿瘤难治状态。其总共同的特点包括：无标准治疗方案，标准治疗疗效差，以及缺乏高效低*的治疗方案。
根据这些特征，难治性肿瘤可划分为以下五类：
①常见实体肿瘤多线治疗失败后所处的难治状态
现代肿瘤学的发展让更多的实体瘤患者有机会接受后线的治疗，尤其是靶向治疗的出现使患者获得了更长的生存时间、更好的身体状态，而当一线或二线治疗失败后，患者往往面临着身体条件很好但已无药可用的困境。尽管安罗替尼与瑞格非尼在NSCLC与肠癌三线治疗中仅仅比安慰剂延长了3.3个月与1.4月总生存时间，但二者也成为目前NSCLC与肠癌的标准三线治疗方案方案，因此对于这部多线治疗后失败的患者，往往难以抉择有效的治疗方案，有效的后线治疗方案探索迫在眉睫。
②缺乏标准治疗方案的少见肿瘤
尽管单一少见肿瘤的发生率大约为每年10万分之6-15，但既往流行病学数据显示少见肿瘤占所有成人肿瘤的22%-25%，与常见肿瘤相比，少见肿瘤的生存期更短（5年OS率为48.5%，常见肿瘤为63.4%），由于其发病率相对较低，无法开展大规模的临床研究故常常缺乏推荐的标准治疗方案，因此，这部分少见肿瘤也成为当前肿瘤临床治疗的一个难点。
③标准治疗疗效不佳的肿瘤
某些实体肿瘤尽管当前有指南推荐的标准治疗方案，但标准治疗方案疗效往往欠佳，如肝癌、胆管癌、胰腺癌、神经内分泌肿瘤等瘤种，尽管目前临床治疗上存在推荐的标准治疗方案，但其疗效欠佳，如尽管索拉非尼是晚期肝癌的标准一线治疗方案，但索拉非尼治疗晚期肝癌的一线治疗临床缓解率只有2-5%，再如胆管癌一线尽管有吉西化滨联合铂类的推荐治疗方案，但一线治疗的ORR约20%，中位OS时间只有1年，但是70%的患者会出现3-4级不良反应，因此对于这部分患者，现有药物疗效并不满意，急需高效低*的优效方案。
④伴有器官功能不全的肿瘤
一方面器官功能不全是晚期肿瘤的常见并发症之一，也是影响肿瘤患者预后的独立预测因素，对于晚期肿瘤患者器官功能不全的治疗也是当前肿瘤治疗的难点之一，另一方面器官功能不全尤其肝、肾功能不全会影响肿瘤治疗药物的代谢过程，引起药物低耐受性，因此急需个体化剂量调整和高效低*的治疗方案。
⑤高龄（75岁）与低龄（18岁）肿瘤患者
这类患者往往被排除在药物临床试验外，导致临床治疗证据不足，此外对于高龄患者在追求治疗有效性的同时也要保证患者的生活质量，因此这类患者如何有效安全的用药？用药剂量与普通人是否有差异？这些都是临床急需解决的难题。
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篮子试验开启靶向精准治疗时代
随着肿瘤分子生物学与基因组学的发展，人们对肿瘤分子表型认识也不断加深，肿瘤诊治的策略从既往围绕发病部位和形态病理为核心的系统化疗阶段，逐渐转变为针对驱动基因突变的精准靶向治疗时代。随之而来的是，肿瘤分类并不仅仅再局限于肿瘤部位与病理形态，而且要结合肿瘤患者分子分型特征如肺癌中EGFR突变、乳腺癌Her2扩增等，基于特定分子表型给予相应的靶向治疗已成为当前晚期肿瘤治疗的首选方案，那么对不同瘤种携带同一基因表型的患者是否也可以采用相同的或相似的靶向治疗策略呢？为了回答这个问题，肿瘤精准医学时代诞生了一类新的临床试验类型即“篮子试验”。
“篮子理论”就是将针对某个特定分子事件如基因突变、融合、扩增等的药物比喻为篮子，理论上说即使是不同的瘤种，只要带有相应的分子事件，就会对针对该分子事件的治疗起效，类似传统医学所说的“异病同治”，根据篮子理论所开展的临床研究就是“篮子试验”。”篮子试验“的本质是II期临床试验，通过对同一分子事件进行管理，使得带有相同靶点的不同瘤种患者都能用同一种靶向药物进行治疗。
臧远胜教授在接受“找药宝典”记者采访时表示，目前从纵向，从器官角度区分出肺癌、肠癌、乳腺癌等癌种的认知深入人心，针对肺癌这种常见癌种的研究带来了非常多的治疗机会，例如晚期肺癌的生存率从过去的6个月到12个提高到如今ROS1突变的肺癌患者最长能达到个月，其他癌种的患者是否也能得到这样的机会？那么篮子理论最大的突破就是给了人们可以从横向，从生物标记物的角度重新审视这些疑难肿瘤，通过跨适应症的创新治疗，为疑难肿瘤诊治带来新的希望。
基于篮子理论应运而生的篮子试验主要立足于某一特定基因分子事件，而不考虑肿瘤组织来源或肿瘤原发位置，与传统的临床试验侧重于单一癌种所不同的是，篮子试验更重视跨瘤种间存在的基因分子整件，篮子试验也为跨癌种适应症的药物提供了临床数据支持，如最近火爆的NTRK靶向药拉罗替尼、帕姆单抗治疗伴dMMR或MSI-H的泛瘤种等药物或适应证的批准都是基于此理论。而肿瘤的精准靶向治疗也是当前肿瘤医学发展的模式，通过篮子试验的探索及验证，有望给难治性肿瘤带来新突破及曙光。
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多项篮子试验数据公布，精准靶点治疗给疑难肿瘤带来疗效突破
为了证实篮子试验在难治性肿瘤中应用前景，我们必须要回答两个问题：第一，这些可用药靶点是否跨瘤种存在；第二，如存在，跨瘤种用药是否有效。年，MSKCC利用NGS对包含多个瘤种的例晚期肿瘤患者进行了基因测序分析，结果显示，36.7%的患者（N=）至少存在一个潜在治疗靶点；随后ProfiLER、MOSCATO-01等研究也再次证实50%左右难治性肿瘤患者存在至少一个潜在可靶向用药的基因异常，在少见肿瘤这一数据更是高达92.5%。
这些研究告诉我们，难治性肿瘤的基因异常出现频率其实不低，并非无药可治，只要找出突变通路对症下药即可。对此，篮子试验取得了可观的结果（如下表）。
DAY2
1.年，VonHoff等研究纳入86例晚期难治性肿瘤，84例患者检测出可用药靶点，66例接受相应靶向治疗的患者中，18例（27%）患者获得了更长的无进展生存期PFS；在这个研究中，VonHoff提出了篮子试验的一个新的疗效指标，PFS2/PFS1（基因指导靶向治疗的PFS/之前治疗患者获得的PFS），并得出结论当PFS2/PFS1比率1.3时，表示存在治疗获益，这也是篮子试验的获益评价指标。
2.年，HymanDM等人开展维罗非尼篮子试验，共纳入例携带BRAF突变的难治肿瘤患者，使用维莫非尼靶向跨瘤种治疗，在多线治疗后的NSCLC中，ORR达到42%，DCR达到84%，有效率远远高于既往多西他赛7%有效率，而在另一难治性肿瘤-胆管癌患者中，整体DCR可达62%。这一研究再次表明，基于生物标志物为导向的篮子试验在难治性肿瘤治疗策略选择中是可行的，可以发展成以分子靶向为主导的难治性肿瘤治疗的一个重要方向。
3.MyPathway研究纳入包括35个瘤种的例难治性肿瘤患者，后线抗her2治疗her2扩增/过表达晚期结直肠癌患者ORR可达38%，中位疗效持续时间达11个月，相比既往获批的后线治疗方案优势及其明显，抗HER-2治疗在胆道癌（ORR29%）、膀胱癌（ORR33%）以及少见的涎腺导管癌均有显著疗效。
4.对于少见肿瘤或，篮子试验也展现出显著的治疗优势。例如，伊马替尼已被用于多种少见肿瘤中，一篮子研究显示伊马替尼在多种少见恶性肿瘤（包括结节性皮肤纤维肉瘤、高嗜酸性综合征、骨髓增生障碍和全身肥大细胞增多症）中表现出临床疗效，也促使FDA批准伊马替尼治疗这些少见及罕见肿瘤。
5.对于低龄肿瘤患者，MOSCATO-01研究的儿童亚组中，14名出现伴有潜在治疗靶点的儿童患者（既往中位治疗线数为2）接受了相应的靶向治疗，其中5例患者（35.7%）展现出治疗有效性。
6.Study42研究，探索了奥拉帕尼跨瘤种治疗胚系brca1/2突变的疗效，在BRCA1/2胚系突变的卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌患者中（既往治疗线数为4.6）分别获得了31.3%、12.9%、21.7%和50.0%的ORR。
7.在MOSCATO-01研究中，例具有基因突变多线治疗失败的难治性肿瘤患者接受相应靶向治疗，33%（63/）的患者可观察到PFS2/PFS1＞1.3的临床获益，ORR为11.34%，中位OS为11.9个月。
除了以上已公布结果的研究，目前国内外还有诸多篮子试验正在开展，包括臧远胜教授主持开展的中国人群研究（NCT）。
臧教授向记者透露，接下来其团队工作的着力点主要有三个。
第一：从个体研究拓展到人群队列研究，目前从生物数据库的角度发现跨适应症靶向治疗的机会，也通过临床个案得到了证实。但能不能在人群中复制，需要取得更高级别的证据。臧远胜教授告诉记者，目前团队前期准备已经完成余例跨适应症标记物的调查，正在开展下一步研究。
第二：除了单靶点的治疗研究外，还会推进一些共同存在的靶点研究，理清并存靶点之间相互影响的关系。
第三：未来还会对生物标记物的鉴定标准、判定标准进行研究。臧教授向记者解释道：“所谓鉴定标准就是选择从基因扩增的角度还是从蛋白层面进行鉴定。判定标准就是什么样的指标为阳性。以扩增为例，有一些基因在低丰度、低扩增的情况就能产生很强的驱动；但有些基因需要更高倍数的扩增，或者更强的突变才会有结果。就像是专业运动员只出五分力取得的成绩就会高于拼了老命的业余运动员。那么生物标记物中哪些是专业运动员，哪些是业余运动员，这些标准需要进行研究。”
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篮子理论临床应用的现实与未来
对于很多患者和医生